4、Amylin的过量分泌与中枢神经系统的联系
尽管Amylin在2型糖尿病患者和AD患者脑中存在，但尚无证据表明该淀粉样蛋白具有神经病理性作用，有研究者认为导致2型糖尿病和老年痴呆的主要原因是由于该多肽在血液中的含量过高。血液中Amylin含量过高在肥胖者和胰岛素抵抗患者中是普遍现象。此外，将人Amylin基因在大鼠中过表达后会导致动物胰岛素β细胞中Amylin淀粉样蛋白的沉积，最终导致β细胞的凋亡并发展成2型糖尿病。Amylin可以透过血脑屏障，血液中过高的Amylin含量提高了大脑对Amylin的摄取，最终导致Amylin在中枢神经系统中聚集。大鼠过表达人Amylin后脑内Amylin发生沉积，并且导致脑内炎症的发生，该过程还伴随着动物性为和认知功能的减退。这些研究表明Amylin的聚集与神经功能的损伤之间存在着重要的联系[20]。
有研究发现外周Amylin含量的增加可能是导致神经病理学和认知功能进一步损伤的一个重要原因。这与Amylin和Aβ在中枢神经系统中的一个共同的结合受体-降钙素受体相关。降钙素受体广泛存在于中枢神经系统中，并能与受体活性修饰蛋白3结合形成复合物。过多的Amylin在脑内能与降钙素受体与受体活性修饰蛋白3复合物结合，导致Aβ与之结合的数量减少，从而增加了游离的Aβ数量，而游离Aβ含量的提高则可以相互聚集形成淀粉样蛋白，加速老年痴呆疾病的进程[21]。
讨论
流行病学研究发现新陈代谢与神经退行性疾病之间具有相关性，尤其是在２型糖尿病和老年痴呆患者之间。而Amylin是联系这两种疾病的一个重要因素，首先，非正常的Amylin分泌是糖尿病早期或晚期的一个重要的病理现象。在二型糖尿病早期，患者外周中过高的Amylin水平可导致中枢神经系统中该多肽含量的增加，而过多的脑内Amylin能与Aβ相聚合，促进老年斑的生成。而在晚期二型糖尿病患者中，Amylin表达量会低于正常值，过低的外周Amylin，可促进中枢神经对Amylin的降解作用，而且还能抑制神经元细胞凋亡，有利于抑制AD的发病进程。其次Amylin与Aβ在生化上极其相似，都可以自我聚集并形成淀粉样斑块，而且Amylin形成的斑块并非只限制于在胰岛细胞内，在中枢神经系统中，亦可以与Aβ形成聚合的淀粉样蛋白，故Amylin亦被称为与老年痴呆及其他神经退行性疾病相关的第二种淀粉样蛋白。综上所述，Amylin的含量及形态的变化与人体的新陈代谢及神经退行性疾病之间具有着密切的相关性，该多肽可作为治疗相关疾病的一个新的靶点，对其的研究有助于新药的开发和利用。
作者：毛伟芹，陈勇德