石润佳2，韩荣伟2，王军2，田晓英2，于忠娜1
（1.青岛农业大学海都学院，莱阳 265200；2.青岛农业大学食品科学与工程学院，青岛 266109）
[基金项目：山东省高等学校科学技术计划项目（J17KA131）；农业部公益性农业行业科研专项（201403071-5）；国家奶产品质量安全风险评估重大专项（GJFP201800804）；山东省自然基金青年基金项目（2015ZRB01095）；山东省重点研发计划项目（2016GSF120010）；山东省优秀中青年山东省高等学校科技计划项目科学家科研奖励基金项目（BS2014NY011）；青岛农业大学高层次人才科研基金项目（6631115043）
作者简介：石润佳（1995年-），男，硕士研究生，研究方向：奶产品质量安全，
*通信作者：于忠娜（1981-），女，讲师，硕士，研究方向：动物性食品安全，
摘 要：近年来，随着人们在全球畜牧业上及临床上的广泛及不合理使用抗生素，导致耐药菌株不断出现，使得革兰氏阴性细菌临床分离株的耐药率大幅上升。菌株的耐药种类很多，近年来最为关注的就是耐β-内酰胺类药物的菌株，其对β-内酰胺类药物的耐药机制日趋复杂，其中最主要原因是菌株产生可以特异性水解抗生素的的β-内酰胺酶。目前国内外有关奶牛生鲜乳中分离出的肠杆菌耐药性研究越来越受到关注，本文旨在对国内外乳源性产β-内酰胺酶菌的产酶类型、耐药表型和耐药基因型进行综述，以期为奶牛疾病治疗及生鲜乳中兽药残留安全防控提供科学依据。
关键词:乳源性；β-内酰胺酶；耐药；流行基因型
Advances in drug resistance of enterobacteria-producing β -lactamases from milk

Abstract: In recent years, with the widespread and unreasonable use of antibiotics in global animal husbandry and clinical practice, drug-resistant strains have been emerging, and the rate of drug resistance of Gram-negative bacteria clinical isolates has increased significantly. There are many kinds of strains resistant to β -lactams. In recent years, the strains that are resistant to β -lactams are paying more and more attention, and the mechanism of resistance to β -lactams is becoming more and more complex. The main reason is that the strain produces β-lactamases that can specifically hydrolyze antibiotics. There are many kinds of strains resistant to β -lactams. In recent years, the strains that are resistant to β -lactams are paying more and more attention, and the mechanism of resistance to β -lactams is becoming more and more complex. The main reason is that the strain produces β-lactamases that can specifically hydrolyze antibiotics.

Key words: Milky；β-lactamase; drug resistance; epidemic genotype
前言
近年来，由于广谱抗生素的滥用、多重耐药菌株的突变以及耐药基因的传播，细菌耐药性问题已经成为威胁全球人类健康的重要问题[1]。肠杆菌科细菌是一大群生物性状相似的革兰氏染色阴性无芽孢杆菌，包含几类具有潜在致病的革兰氏阴性杆菌属，如埃希氏杆菌、肠杆菌、克雷伯氏杆菌、变形杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、沙门氏菌、志贺氏杆菌以及耶尔森氏鼠疫杆菌等[2]。这类细菌一般是在环境中的污水、粪便、土壤以及生鲜食物进行传播，导致疾病暴发[3]。
β-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，通常包括临床最常使用的青霉素与头孢菌素，以及新发明并使用的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其它非典型β-内酰胺类抗生素[4]。β-内酰胺类抗生素由于其药物副作用小和杀菌特性强的特点，使其成为目前全球治疗由革兰氏阴性菌感染疾病最多的抗生素[5]，其中，青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类以及碳青霉烯类是近年来研究最多的β-内酰胺类抗菌药物。
细菌对抗生素的耐药机制一直是国内外的研究热点。尽管革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗生素有多种耐药机制，但肠杆菌科菌能够产生两类重要的β-内酰胺酶是最主要的耐药原因，包括超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和头孢菌素酶（AmpC）。β-内酰胺酶（为β-Lactamase），简称为BLA，是细菌代谢过程中产生的一种能特异性水解β-内酰胺类药物的一种蛋白质[6]。根据最新Bush-Jacoby-Medeiros分类法[7]，以底物谱和抑制剂的不同可以将β-内酰胺酶分为4组。第一组为头孢菌素酶（AmpC酶）；第二组β-内酰胺酶数目最多，根据对青霉素头孢菌素类β-内酰胺抗生素、氯唑西林、羧苄西林、碳青霉烯类抗生素的水解活性分为2a 、2b 、2be 、2br、2ber、2c 、2ce、2d 、2de、2df 共10 个亚组，其中ESBL酶属于2be组；第三组为金属β-内酰胺酶；第四组为青霉素，该大类酶不能被克拉维酸完全抑制。