襄樊市63例智力障碍和发育异常患者的细胞遗传学分析

摘要：目的 对襄樊市63例智力障碍和发育异常患者进行细胞遗传学分析，探讨智力障碍、发育异常与染色体异常的关系。方法 常规外周血淋巴细胞培养方法制备染色体标本，G显带技术进行细胞遗传学分析。结果 63例智力障碍和发育异常患者染色体异常核型检出率为28．57%（18/63）。18例异常核型中，先天愚型11例（占61.11%），性染色体异常7例（占38.89%）。结论 智力障碍和发育异常患者染色体异常率较高，故该类患者的染色体检查十分必要。对孕妇尤其是高龄孕妇进行遗传优生咨询和产前诊断，可选择性生育健康后代；对性染色体病患者早诊早治，可提高其生命质量。

关键词：智力障碍；发育异常；染色体；异常核型

A Cytogenetic Analysis of 63 Cases of Mental Retardation and

Developmental Abnormalities in Xiangfan City

Abstract:Object to conduct a cytogenetic analysis on 63 cases of mental retardation and developmental abnormalities in Xiangfan City, to explore the relationships among mental retardation, developmental abnormalities, and abnormal chromosomes.Methods  Chromosome specimens were made using routine culture of peripheral blood lymphocytes. The G-band technique was used in the cytogenetical analysis．Results among the 63 cases, the detection rate of abnormal karyotypes is 28.57% (18/63). Of the 18 cases of abnormal karyotypes, 11 cases(61.11%) have Down's Syndrome, 7 cases (38.89%) have sex chromosomal diseases.Conclusion patients with mental retardation and developmental abnormalities tend to have higher rates of abnormal chromosomes, and thus it is absolutely necessary to examine the chromosomes of the patients. For pregnant women especially the senile, providing them with genetic and eugenic counseling and prenatal diagnosis will help them to selectively reproduce healthy babies. For patients with sex chromosomal diseases, early diagnosis and treatment will help to improve their life quality.

Key words：Mental Retardation; Developmental Abnormalities;Chromosome; Abnormal karyotype

1  资料与方法

1．1  资料  病例来自襄樊市各大医院遗传咨询门诊,年龄最大29岁，最小7个月，就诊原因为智力障碍、发育异常。

1．2  方法  取患者0.2ml外周血接种于含20%小牛血清、2%PHA、PH7.2的RPMI1640的培养液中，37℃培养72小时，终止前2小时加入秋水仙素终浓度为0.2μg／ml。常规收获细胞制片，Giemsa染色，G显带，每例患者镜下观察20～30个分裂相，对异常者加大记数和分析量，并进行显微摄影、剪贴成核型分析图。记录每例患者的染色体核型及临床表现，并对异常核型者进行遗传优生咨询。

2  结果

对63例智力障碍和发育异常患者染色体的检查结果发现，异常染色体核型有18例，占受检者的28.57%。其中先天愚型11例，占异常总数的61.11%；性染色体异常7例，占异常总数的38.89%。

3  讨  论

3．1  智力障碍与染色体异常的关系

智力障碍在人群中的发生率约为2.2%，病因极为复杂，与多种因素有关，包括遗传因素和环境因素。染色体畸变引起的智力障碍约占15%～20%。##end##

有资料显示，先天愚型是造成我国国民智力障碍的首位原因。在前来就诊的63例智力障碍和发育异常患者中检出先天愚型患儿11例（其中单纯型9例，嵌合体型1例，易位型1例），检出率为17%（11/63），显示出先天愚型是引起智力障碍的重要原因。先天愚型是最常见的染色体病，其发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时发生率明显增高，这是由于孕妇年龄越大，卵巢承受的各种有害物质的影响也越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致21号染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象；有资料表明父亲的年龄也与本病发生有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形，当父亲年龄超过39岁时，出生患儿的风险也会增高。但近几年国内外大人群筛查及研究发现，80%的患儿都发生在育龄夫妇。我们的研究结果也支持上述结论。本文11例只有2例母亲年龄超过35岁，81.2%的患儿为育龄夫妇所生，最小者只有20岁。生育三体低龄化趋势，是由于绝大部分孕妇在35岁以下，也可能与环境污染及工作压力过大导致内分泌紊乱有关。由于先天愚型患儿的诱发原因不明，它的发生具有偶然性、随机性，大多数无家族史，无明确的有害物质接触史，因此每对健康的夫妇都不能排除生先天愚型儿的可能性。故建议35岁以上的孕妇，已生过先天性痴呆儿的孕妇，有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇，妊娠前3个月用过致畸药物的产妇，妊娠期有病毒感染史的孕妇和任何关注胎儿健康的孕妇最好在怀孕早中期进行先天愚型产前筛查，选择性生育健康后代。

在63例智力障碍和发育异常患者中检出性染色体异常7例，检出率约11%（7/63）。其中Klinefelter综合征4例，Turner综合征2例，超雌综合征1例，也都有不同程度的智力障碍，符合染色体畸变综合症的共同临床表现。超雌体47，XXX智力发展水平同正常人无显著性差异，只是IQ平均值较同龄人低10～15点左右，本例患者仅表现为学习困难。

3．2  发育异常与染色体异常的关系

18例染色体异常者除了智力障碍外，均有不同程度的发育异常。先天愚型是常染色体病，发育异常表现为特殊面容（眼裂小，眼距宽，塌鼻梁，耳位低，耳廓畸形，舌大外伸、流涎等）、生长发育迟缓，常合并心脏畸形及消化道畸形，易罹患白血病等。Klinefelter综合征、Turner综合征、超雌综合征等性染色体病主要表现出性发育异常。

Klinefelter综合征是最常见的男性性染色体异常的原因，患者一般以睾丸发育不良为就诊原因。本文2例Klinefelter综合征患者染色体核型为47，XXY，这条额外的X染色体由细胞分裂时染色体的不分离产生，约1/2病例来自父方第一次减数分裂不分离，1/3来自母方的第一次减数分裂，余为母方的第二次减数分裂或合子的有丝分裂不分离。此类患者以身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育为特征，四肢修长、胡须阴毛稀少，睾丸精曲小管基膜增厚、呈玻璃样变性、无精子。本文有1例嵌合体患者，嵌合体患者的生育能力取决于46，XY核型的正常细胞的比例，当比例大时，临床表现轻，可有生育力。1例49，XXXXY患者，9岁，有与先天愚型相似的智力低下和特殊面容，性腺发育不良，生长发育迟缓，伴小指弯曲等骨骼异常。Klinefelter综合征发病率较高，约占男性的1/400，但在未成年时大多被忽视，故有人提出如儿童在11～15岁时睾丸直径＜2.0cm，则应作性染色体检查。这一筛查法目前已成为许多国家预防检查本病的步骤之一，对早诊早治有一定的实用价值[1]。此症治疗的最佳年龄为11～12岁，主要用雄激素同时给予绒毛膜促性腺激素进行激素替代治疗，对促进第二性征发育、提高性功能、改善精神状态及提高生活适应能力等方面均有重要意义[2]。

Turner综合征一般以青春期原发闭经和/或身材矮小而就诊。本文1例45，X和1例45，X/47，XXX皆处在青春期，原发闭经，性腺发育不良，外生殖器幼稚，身高均不足145cm。两条正常的X染色体是女性卵巢功能正常表达及身材正常发育所必需，无论X染色体数量还是结构异常都可能破坏基因的平衡和功能而导致性发育异常。体矮和体格畸形主要由X短臂上SHOX基因突变引起[3]。部分Turner综合征患者还伴有生长激素缺乏、甲状腺功能低下，也都导致身材矮小[4]。本征患者有典型临床特征，表现为生长迟缓（2-3岁显著落后，青春期更明显，骨成熟成熟及骨骺延迟），性发育不良（无第二性征，外生殖器幼稚型），特殊的身躯特征（皮肤色素痣、蹼颈、眼睑下垂、后发际低、盾状胸、乳距宽、肘外翻等）。资料显示，43%患者在儿童期确诊，30%在青春期确诊[5]。早期确诊后用生长激素进行治疗，12岁以后可开始雌激素替代治疗，持续治疗1～2年开始加用孕激素，可促进月经来潮、性腺正常发育。

超雌综合征47，XXX是一种女性较常见的性染色体异常综合征，在女性中的发生率约为1/l000 。本例因学习困难、间歇闭经而就诊。此病患者大多数无表型异常，性功能与生育能力都正常，少数患者表现异常。临床表现主要为间歇性闭经，乳腺发育不良，卵巢功能障碍，阴毛稀少，身材较高，眼距宽，眼裂上斜，部分患者有轻度智力障碍及精神行为异常等。超雌综合征的产生原因是母亲生殖细胞形成过程中X染色体不分离所致，其发病与母亲年龄增高也有关系。少数患者可有4条甚至5条X染色体，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重，精神越异常。超雌胎儿无明显的超声异常表现，产前通常由于母亲高龄经羊水穿刺检查而发现，有报道超雌综合征在羊穿中的发生率为6.5/1000[6]。在产前诊断中若检测出47 , XXX 核型，应主动对患方进行遗传优生咨询，提供足够的有关该综合征方面的资料：47 , XXX 患者可能伴有一些轻微的出生缺陷，部分患者有学习、语言和行动方面障碍，但很少有智能严重损害；多数超雌患者有正常的性发育，能够正常生育，其不育发生率较正常群体略高；患者可有月经减少，继发性闭经或卵巢早衰等现象，其发生精神异常的可能性较正常略增，但不需要社会对其进行特殊的看护等，从而引导患方慎重做出中止妊娠与否的决定[7]。

参考文献

[1] Fauser S,Leo-Kottler B,Besch D,et al.Confirmation of the 14568 mutation in the mitochondrial ND6 gene as causative in Leber’s hereditary optic neuropathy[J].Ophthalmic Genet,2002,23(3):191-197

[2] 何驰华，皮洁.Klinefelter综合征的治疗回顾与启示[J]．长江大学学报医学卷，2007， 3（4）：107-108

[3] Hampl R,Snajderova M,Lebl J, et al.Sex hormonebinding globulin as market of the effect of hormonal treatment in Turner syndrome[J].Endocr Regul,2001,35(1):17-24

[4] 陈懿箐，熊慧莲，何佑珍.特纳综合征的染色体核型及临床分析[J]．海南医学院学报，2007，13（4）：314-315

[5]姚元庆，杨艳红.先天性卵巢发育不全综合征[J]．中国实用妇科与产科杂志，2006，22（5）：341-343

[6] 张静敏，王世雄. 47，XXX综合征临床与细胞遗传学分析[J]．中国优生与遗传杂志，2006，14（9）：49

[7]潘思塑. 47，XXX综合征研究进展[J]．同济大学学报（医学版），2007，28（1）：104-108

摘要：目的 对襄樊市63例智力障碍和发育异常患者进行细胞遗传学分析，探讨智力障碍、发育异常与染色体异常的关系。方法 常规外周血淋巴细胞培养方法制备染色体标本，G显带技术进行细胞遗传学分析。结果 63例智力障碍和发育异常患者染色体异常核型检出率为28．57%（18/63）。18例异常核型中，先天愚型11例（占61.11%），性染色体异常7例（占38.89%）。结论 智力障碍和发育异常患者染色体异常率较高，故该类患者的染色体检查十分必要。对孕妇尤其是高龄孕妇进行遗传优生咨询和产前诊断，可选择性生育健康后代；对性染色体病患者早诊早治，可提高其生命质量。

关键词：智力障碍；发育异常；染色体；异常核型

A Cytogenetic Analysis of 63 Cases of Mental Retardation and

Abstract:Object to conduct a cytogenetic analysis on 63 cases of mental retardation and developmental abnormalities in Xiangfan City, to explore the relationships among mental retardation, developmental abnormalities, and abnormal chromosomes.Methods  Chromosome specimens were made using routine culture of peripheral blood lymphocytes. The G-band technique was used in the cytogenetical analysis．Results among the 63 cases, the detection rate of abnormal karyotypes is 28.57% (18/63). Of the 18 cases of abnormal karyotypes, 11 cases(61.11%) have Down's Syndrome, 7 cases (38.89%) have sex chromosomal diseases.Conclusion patients with mental retardation and developmental abnormalities tend to have higher rates of abnormal chromosomes, and thus it is absolutely necessary to examine the chromosomes of the patients. For pregnant women especially the senile, providing them with genetic and eugenic counseling and prenatal diagnosis will help them to selectively reproduce healthy babies. For patients with sex chromosomal diseases, early diagnosis and treatment will help to improve their life quality.

Key words：Mental Retardation; Developmental Abnormalities;Chromosome; Abnormal karyotype

1  资料与方法

1．1  资料  病例来自襄樊市各大医院遗传咨询门诊,年龄最大29岁，最小7个月，就诊原因为智力障碍、发育异常。

1．2  方法  取患者0.2ml外周血接种于含20%小牛血清、2%PHA、PH7.2的RPMI1640的培养液中，37℃培养72小时，终止前2小时加入秋水仙素终浓度为0.2μg／ml。常规收获细胞制片，Giemsa染色，G显带，每例患者镜下观察20～30个分裂相，对异常者加大记数和分析量，并进行显微摄影、剪贴成核型分析图。记录每例患者的染色体核型及临床表现，并对异常核型者进行遗传优生咨询。

2  结果

对63例智力障碍和发育异常患者染色体的检查结果发现，异常染色体核型有18例，占受检者的28.57%。其中先天愚型11例，占异常总数的61.11%；性染色体异常7例，占异常总数的38.89%。

3  讨  论

3．1  智力障碍与染色体异常的关系

智力障碍在人群中的发生率约为2.2%，病因极为复杂，与多种因素有关，包括遗传因素和环境因素。染色体畸变引起的智力障碍约占15%～20%。

有资料显示，先天愚型是造成我国国民智力障碍的首位原因。在前来就诊的63例智力障碍和发育异常患者中检出先天愚型患儿11例（其中单纯型9例，嵌合体型1例，易位型1例），检出率为17%（11/63），显示出先天愚型是引起智力障碍的重要原因。先天愚型是最常见的染色体病，其发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时发生率明显增高，这是由于孕妇年龄越大，卵巢承受的各种有害物质的影响也越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致21号染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象；有资料表明父亲的年龄也与本病发生有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形，当父亲年龄超过39岁时，出生患儿的风险也会增高。但近几年国内外大人群筛查及研究发现，80%的患儿都发生在育龄夫妇。我们的研究结果也支持上述结论。本文11例只有2例母亲年龄超过35岁，81.2%的患儿为育龄夫妇所生，最小者只有20岁。生育三体低龄化趋势，是由于绝大部分孕妇在35岁以下，也可能与环境污染及工作压力过大导致内分泌紊乱有关。由于先天愚型患儿的诱发原因不明，它的发生具有偶然性、随机性，大多数无家族史，无明确的有害物质接触史，因此每对健康的夫妇都不能排除生先天愚型儿的可能性。故建议35岁以上的孕妇，已生过先天性痴呆儿的孕妇，有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇，妊娠前3个月用过致畸药物的产妇，妊娠期有病毒感染史的孕妇和任何关注胎儿健康的孕妇最好在怀孕早中期进行先天愚型产前筛查，选择性生育健康后代。

在63例智力障碍和发育异常患者中检出性染色体异常7例，检出率约11%（7/63）。其中Klinefelter综合征4例，Turner综合征2例，超雌综合征1例，也都有不同程度的智力障碍，符合染色体畸变综合症的共同临床表现。超雌体47，XXX智力发展水平同正常人无显著性差异，只是IQ平均值较同龄人低10～15点左右，本例患者仅表现为学习困难。

3．2  发育异常与染色体异常的关系

18例染色体异常者除了智力障碍外，均有不同程度的发育异常。先天愚型是常染色体病，发育异常表现为特殊面容（眼裂小，眼距宽，塌鼻梁，耳位低，耳廓畸形，舌大外伸、流涎等）、生长发育迟缓，常合并心脏畸形及消化道畸形，易罹患白血病等。Klinefelter综合征、Turner综合征、超雌综合征等性染色体病主要表现出性发育异常。

Klinefelter综合征是最常见的男性性染色体异常的原因，患者一般以睾丸发育不良为就诊原因。本文2例Klinefelter综合征患者染色体核型为47，XXY，这条额外的X染色体由细胞分裂时染色体的不分离产生，约1/2病例来自父方第一次减数分裂不分离，1/3来自母方的第一次减数分裂，余为母方的第二次减数分裂或合子的有丝分裂不分离。此类患者以身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育为特征，四肢修长、胡须阴毛稀少，睾丸精曲小管基膜增厚、呈玻璃样变性、无精子。本文有1例嵌合体患者，嵌合体患者的生育能力取决于46，XY核型的正常细胞的比例，当比例大时，临床表现轻，可有生育力。1例49，XXXXY患者，9岁，有与先天愚型相似的智力低下和特殊面容，性腺发育不良，生长发育迟缓，伴小指弯曲等骨骼异常。Klinefelter综合征发病率较高，约占男性的1/400，但在未成年时大多被忽视，故有人提出如儿童在11～15岁时睾丸直径＜2.0cm，则应作性染色体检查。这一筛查法目前已成为许多国家预防检查本病的步骤之一，对早诊早治有一定的实用价值[1]。此症治疗的最佳年龄为11～12岁，主要用雄激素同时给予绒毛膜促性腺激素进行激素替代治疗，对促进第二性征发育、提高性功能、改善精神状态及提高生活适应能力等方面均有重要意义[2]。

Turner综合征一般以青春期原发闭经和/或身材矮小而就诊。本文1例45，X和1例45，X/47，XXX皆处在青春期，原发闭经，性腺发育不良，外生殖器幼稚，身高均不足145cm。两条正常的X染色体是女性卵巢功能正常表达及身材正常发育所必需，无论X染色体数量还是结构异常都可能破坏基因的平衡和功能而导致性发育异常。体矮和体格畸形主要由X短臂上SHOX基因突变引起[3]。部分Turner综合征患者还伴有生长激素缺乏、甲状腺功能低下，也都导致身材矮小[4]。本征患者有典型临床特征，表现为生长迟缓（2-3岁显著落后，青春期更明显，骨成熟成熟及骨骺延迟），性发育不良（无第二性征，外生殖器幼稚型），特殊的身躯特征（皮肤色素痣、蹼颈、眼睑下垂、后发际低、盾状胸、乳距宽、肘外翻等）。资料显示，43%患者在儿童期确诊，30%在青春期确诊[5]。早期确诊后用生长激素进行治疗，12岁以后可开始雌激素替代治疗，持续治疗1～2年开始加用孕激素，可促进月经来潮、性腺正常发育。

超雌综合征47，XXX是一种女性较常见的性染色体异常综合征，在女性中的发生率约为1/l000 。本例因学习困难、间歇闭经而就诊。此病患者大多数无表型异常，性功能与生育能力都正常，少数患者表现异常。临床表现主要为间歇性闭经，乳腺发育不良，卵巢功能障碍，阴毛稀少，身材较高，眼距宽，眼裂上斜，部分患者有轻度智力障碍及精神行为异常等。超雌综合征的产生原因是母亲生殖细胞形成过程中X染色体不分离所致，其发病与母亲年龄增高也有关系。少数患者可有4条甚至5条X染色体，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重，精神越异常。超雌胎儿无明显的超声异常表现，产前通常由于母亲高龄经羊水穿刺检查而发现，有报道超雌综合征在羊穿中的发生率为6.5/1000[6]。在产前诊断中若检测出47 , XXX 核型，应主动对患方进行遗传优生咨询，提供足够的有关该综合征方面的资料：47 , XXX 患者可能伴有一些轻微的出生缺陷，部分患者有学习、语言和行动方面障碍，但很少有智能严重损害；多数超雌患者有正常的性发育，能够正常生育，其不育发生率较正常群体略高；患者可有月经减少，继发性闭经或卵巢早衰等现象，其发生精神异常的可能性较正常略增，但不需要社会对其进行特殊的看护等，从而引导患方慎重做出中止妊娠与否的决定[7]。

参考文献

[1] Fauser S,Leo-Kottler B,Besch D,et al.Confirmation of the 14568 mutation in the mitochondrial ND6 gene as causative in Leber’s hereditary optic neuropathy[J].Ophthalmic Genet,2002,23(3):191-197

[2] 何驰华，皮洁.Klinefelter综合征的治疗回顾与启示[J]．长江大学学报医学卷，2007， 3（4）：107-108

[3] Hampl R,Snajderova M,Lebl J, et al.Sex hormonebinding globulin as market of the effect of hormonal treatment in Turner syndrome[J].Endocr Regul,2001,35(1):17-24

[4] 陈懿箐，熊慧莲，何佑珍.特纳综合征的染色体核型及临床分析[J]．海南医学院学报，2007，13（4）：314-315

[5]姚元庆，杨艳红.先天性卵巢发育不全综合征[J]．中国实用妇科与产科杂志，2006，22（5）：341-343

[6] 张静敏，王世雄. 47，XXX综合征临床与细胞遗传学分析[J]．中国优生与遗传杂志，2006，14（9）：49

[7]潘思塑. 47，XXX综合征研究进展[J]．同济大学学报（医学版），2007，28（1）：104-108