宫内节育器的进展及临床研究

宫内节育器(intrauterine device，IUD) 最早于1909 年用于避孕，但广泛研制始于上世纪60年代，是一种避孕效果良好、安全、使用简便、经济、作用可逆的长效避孕方法。2002年世界卫生组织统计数字显示全世界已有1.56 亿妇女使用IUD，其中亚洲国家使用者占多数，中国使用者几乎占全世界的2/3。从第一代惰性IUD 到第二代释放活性物质(铜或药物) 的IUD，又到第三代无支架型IUD，宫内节育器经历了不断的改进，其作用也从单纯地用于避孕，发展到现在尝试用于治疗多种妇科疾病，如子宫内膜异位症和痛经、月经过多等。

1        宫内节育器的发展及目前常用类型

1.1 第一代IUD：惰性IUD

    1960年后发展了60多种惰性IUD，如1960年的盘香环（Margulies Spiral），1962年的Saf-T-Clil、Lippes Loopp(LL)和1970年的Dalkon Shield等IUD。当时研制的IUD虽然在形状方面有些改进，但由于未曾考虑IUD的形态、大小与子宫内膜的相容性，而认为IUD的面积和妊娠率呈负相关。临床结果显示副反应大，妊娠率和脱落率均高而已被淘汰。

1.2 第二代IUD：释放活性物质(铜或药物) 的IUD

1.2.1 释放铜离子（Cu++）IUD

TCu200 最先研制使用(1972 年上市)，以后相继发展了TCu200-7 、MLCu250 、Nova TCu200 、TCu220C、新体380Ag、TCu380A，MLCu375 、Nova TCu380 。其中TCu380A 和母体乐Cu375 IUD 具有更可靠的避孕效果[ 1-5 ] ,世界卫生组织( WHO) 综合两项研究的数据，1396 名妇女使用TCu380A IUD 12 年的累计妊娠率仅为1.9 ，显著低于对照组TCu220C IUD 的7.0。值得注意的是，多中心研究的中国协作中心的妊娠率明显高于其他中心，中国TCu380A 使用者12年累计妊娠率为4.8，TCu220C 为13.9[ 3 ]。TCu380A 由于避孕效果好,特别是远期避孕效果可靠，被誉为可逆性的绝育方法。在我国进行的大样本(近1600例) 临床观察也证实了TCu380A 的低妊娠率，使用1 年的妊娠率仅为0.81，但脱落率较高，使用1 年的脱落率为6.32，以后仍有持续增加。由于在其后的类似研究中，TCu380A 的脱落率为2.53，提示脱落率可能与放置技术有一定关系。为解除人们对高铜表面积IUD 增加出血量的顾虑,国内进行了TCu380A 和TCu220C 对月经血量的对比性观察,证实增加铜的表面积并不增加月经血量[ 6 ] 。

1.2.2 释放孕激素的IUD

目前国外常用的主要是上世纪80 年代研制的释放左旋18 甲基炔诺酮( LNG) 的IUD，释放LNG 的剂量有不同，10～30μg/ 24h 。我国自1998 年开始对左炔诺孕酮20μg/24h IUD 进行临床观察，并对其作用机制和对月经过多的治疗作用进行过较深入的研究[ 7 ]，积累了较丰富的临床资料，提示左炔诺孕酮IUD 以对子宫内膜的局部作用为主，使用6 年时的无排卵周期为14 %，即使在发生闭经的6 名妇女中，有5 名经激素测定证实为有排卵周期。1999 年左炔诺孕酮20μg/24hIUD 在我国注册(商品名为曼月乐)，其独有的可显著减少月经血量的特点，将潜在的使用对象定位于月经过多的妇女，提供治疗和避孕的双重保护作用。##end##

1.2.3 释放吲哚美辛的IUD

在积极引入国外新型IUD 的同时，我国独创的释放吲哚美辛IUD 研制成功，取得了良好的临床效果。活性γ型IUD 可有效控制放置IUD 后月经血量的增多，与放器前平均月经血量36.8mL比较,放置γ型IUD 后3 、6 、12 个月平均月经血量为30.4mL、27.3mL和28.2mL，无明显增多[ 8 ] 。

1.3 第三代IUD：无支架型IUD

第三代IUD为无支架、固定式IUD。1984年比利时Wildemeersch设计了新型的Cu-FixIUD(Cu-fix intrauterine device)其铜释放面积为330mm2，无支架IUD改变了传统IUD的支架结构，而由6 个铜套穿在聚丙烯非生物降解缝线上制成，放置时将缝线一端的小结置入子宫肌层而固定，因而称无支架IUD。此种IUD分为3 型， 适用于经后GyneFixIN、人工流产术后GyneFixAP 及足月产后( 产后铜固定式宫内节育器，GyneFixTMPP，特别适用于IUD频脱者、未生育妇女及紧急避孕。Chulalongkom 大学医学院妇产科研究放置Cu-FixIUD 后子宫组织的病理， 发现Cu-FixIUD与其它类型宫内节育器引起的异物反应相似，但作用范围更局限，临床观察未发现盆腔感染的症状和体征，是安全的宫内节育器［9］。Wu等［10］ 报道GyneFixIUD与TCu-380A的3 年随访比较，累计脱落率分别为3.0％与7.4％，累计续用率为90.7％ 与85.3％ ，妊娠率、子宫穿孔率及患盆腔炎率均为0，而GyneFixIUD的避孕效果等同于目前公认最好的TCu-380A。2000年侯建香［11］ ，报道它对疼痛、出血等不良反应有明显改善作用。但国外也有报道其脱落率并不低于TCu-380A。节育器脱落多发生于放置后3个月内，有时集中在某位医生或某特殊时期的妇女，提示与放置技术有关。因宫内节育器的铜面积与其不良反应成正比，临床已开始了GyneFix Cu 200mm2 研究，该宫内节育器在宫腔的长度仅2cm，避孕效果与高负荷铜330mm2 的相似，而铜表面积减少，重量仅为TCu-380A宫内节育器的1/3，同时减低可出血和脱落的发生，被称为迷你吉妮宫内节育器。1997 年起发展了结合无支架IUD 和LNG-IUD 优点的缓释左炔诺酮宫内纤维置入系统,即FP-LNG-IUD ,其释放的左旋18 甲基炔诺酮为14μg/ 24h ,持续5 年；最近又研制了在FP-LNG-IUD 基础上加雌激素的IUD。

2  宫内节育器的作用机制

自1929年宫内节育器被公认有避孕作用以来，其作用机制尚未完全明了，大量研究认为其抗生育作用是多方面的，主要涉及子宫内膜形态、子宫腔液的生化以及免疫功能的变化等。近期的研究［12-14］表明其主要作用机制在于阻止受精，尤其是含铜宫内节育器，有以下3种避孕机制：①抑制精子游走、抑制精子功能；②破坏受精过程；③阻止着床。在破坏受精机制方面，动物试验显示放置宫内节育器后可在不同的部位产生炎症介质，包括子宫腔内和输卵管，它可以明显破坏受精过程，而不是影响受精卵的发育，说明宫内节育器的主要作用机制可能是在受精卵形成之前阻止受精。最近有动物实验发现［15］，宫内节育器可以改变黄体的功能和寿命，引起黄体溶解，认为宫内节育器对下丘脑-脑垂体-卵巢轴有影响，但人类实验中尚未发现类似的结果，有待于进一步的研究。含孕激素的IUD 能使子宫内膜腺体萎缩和间质蜕膜化、干扰受精卵着床、改变宫颈粘液性状，还可以抑制精子本身氧的摄取及对葡萄糖的利用。

3   宫内节育器的临床应用

    IUD除了避孕及紧急避孕外，还有以下临床应用。

3.1  IUD与沙眼衣原体感染

近年大量报道显示含铜宫内节育器可降低沙眼衣原体感染率，机制可能是铜离子有抑制沙眼衣原体生长的作用。顾向应［16］报道了放置TCu-380A或GyneFix两种新型宫内节育器与放置不含铜宫内节育器的比较结果：在放置1、2年时，对照组子宫颈沙眼衣原体阳性率高于两种新型宫内节育器组，差别有统计学意义，认为含铜宫内节育器对子宫颈沙眼衣原体感染有抑制作用。

3.2   含铜IUD在治疗功能性继发性闭经中的作用

Fortunato在过去10年研究在功能性继发性闭经妇女中放置含铜宫内节育器是否能恢复病人的规律月经的试验中发现：在置入含铜宫内节育器后数星期内有40例妇女月经周期恢复正常。大部分病人恢复月经周期所需的时间为放环后4-6 周（占31例），上环后规律月经可持续1年。5例病人取环后发生月经过少，12例病人使用这种宫内节育器已超过2年，均有规律月经。其机制被认为与宫内节育器使内膜释放前列腺素物质有关。在动物实验中，宫内节育器可促使内膜分泌前列腺素F2a，导致黄体溶解。另外，有报道铜可改变内膜的前列腺素代谢，从而可能减少排卵，以及由铜诱导产生的前列腺素会影响局部螺旋动脉的血管紧张度和收缩，而影响内分泌。Guleria 等[17 ] 通过研究发现，放置含铜宫内节育器后子宫内膜的腺体和基质中细胞分裂活性明显降低，雌激素受体显著下降，而血清性激素水平无变化，因此推测含铜宫内节育器可能防止子宫内膜癌的发生。

3.3   含孕激素IUD的特殊作用

含孕激素的宫内节育器的一个明显的优点是其在非避孕方面的作用。用于治疗多种妇科疾病，如月经过多、子宫内膜异位症等。曼月乐用于治疗月经过多在临床上已经有较多报道，如最近Reid PC 等研究中发现曼月乐减少月经量的作用非常显著[18 ] 。所有的研究［19、20］显示这种宫内节育器在减少子宫出血方面比口服孕激素有更好的效果，同时不会引起子宫内膜过度增殖。第二代LNG-IUD为围绝经期平稳过渡到更年期提供了安全的替代方法。

3.4   含其他药物的IUD 治疗妇科疾病

如有学者应用释放丹那唑(D-IUD) 的宫内节育器对有剧烈的痛经、盆腔疼痛和性交痛症状的子宫内膜异位症患者进行治疗，使用6 个月后上述症状明显减轻，显示放置D-IUD 是一种有效的保守治疗子宫内膜异位症的方法[21 ] 。Tamaoka 等[22 ]还利用D-IUD 治疗子宫内膜增生的病人，包括单纯增生和不典型增生，治疗4 年以后，所有病人病情都有改善，提示D-IUD 治疗还能成为一个新的有效的治疗子宫内膜增生的手段。临床上还有用含左旋炔诺酮的IUD 治疗早期子宫内膜癌取得疗效的报道[23 ] 。

4   常见副反应

含铜IUD 的常见副反应是经量过多和不规则出血，且在一定范围内，出血副反应和铜表面积正相关。如何减少铜表面积而又不影响避孕效果是含铜IUD 需解决的问题。

含孕激素和吲哚美辛的节育器和带铜节育器相比，有效减少了月经量，尤其是T-LNG-IUD(曼月乐)，但这也带来了不利的一面。Hidalgo 等[24 ]通过对256 例放置曼月乐的妇女两年以上的研究发现，使用6 个月后闭经率就达到了44 % ，并在12个月和24个月时稳定在50 %，月经过少的妇女占了1/4，月经过少或闭经是导致停用的主要原因。Zalel 等[25 ] 将47 例放置T-LNG-IUD 的妇女(A 组) 和35 例放置带铜节育器的妇女(B 组) 的经量及通过多普勒测量的内膜厚度、子宫动脉和螺旋动脉的血流量进行比较，结果发现：A 组的内膜厚度为4.1 ±0.2mm ，B 组的内膜厚度为7.3 ±0.2mm，有显著差异( P < 0. 0001)；A 组中有35 例的螺旋动脉血流量显著减少而B组中无一例减少( P < 0. 0001)；子宫动脉的血流量均无明显改变，因此认为T-LNG-IUD 可能是通过减少子宫内膜的厚度和螺旋动脉的血流量而减少经量。另外，含孕激素IUD 也存在不规则出血的问题，Moller 等[26 ] 认为这可能与血管内皮生长因子及其受体在子宫内膜中的表达改变，从而形成结构和机能不良的血管有关。因此如何减少激素副反应和闭经的问题是含孕激素宫内节育器需要解决的问题。

无支架IUD 尽管有脱落率低的优点，但仍存在异常子宫出血的问题。另外，这类IUD 的放置技术要求比较高，放置吉妮IUD 时应准确地将小结置入宫底的肌层中，如果放置不准确，吉妮IUD 脱落的可能性增加，在我国，尤其是在农村基层单位，培训的机会相对较少，因此吉妮IUD 的推广使用受到限制。

在有效避孕及降低IUD副作用的基础上，未来将发展拥有更多功能的IUD，可以预防或治疗多种妇科疾病,并且这一领域的开拓将会被越来越多的临床医生所关注。

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